Zwei Jahre, nachdem Commander Shepard erfolgreich den Angriff der Reaper, die auf die Zerstörung allen organischen Lebens aus sind, zurückdrängen konnte, bahnt sich nun ein neuer mysteriöser Feind an. Im Randgebiet des bereits erforschten Weltalls werden komplette Kolonien der Menschen von einer neuen unbekannten außerirdischen Rasse entführt. Nun liegt es an Shepard, diese Furcht einflössende, für die Menschheit größte Bedrohung aller Zeiten zu stoppen. Dafür arbeitet er mit Cerberus zusamme
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